피리어드 유전자와 생체시계: 세포는 어떻게 하루를 측정할까?

피리어드(PER) 유전자와 생체시계의 작동 원리를 살펴봅니다. 유전자 전사부터 단백질 축적·억제·분해가 반복되는 과정, 시간 지연이 필요한 이유, 초파리와 사람을 대상으로 한 연구 근거를 연결하고 빛·시교차상핵·멜라토닌·수면 리듬의 관계와 해석의 한계를 설명합니다.

 

주말인데도 평소 출근하던 시간에 눈이 떠집니다. 반대로 밤을 새워 몹시 피곤한데, 아침이 되자 잠깐 정신이 맑아지기도 합니다. 몸은 시계를 보지 않는데 어떻게 시간을 짐작할까요?

우리 몸에는 하루의 흐름을 만들어 내는 생체시계가 있습니다. 피리어드(PER) 유전자는 그 핵심 구성 요소입니다. 다만 유전자 하나에 ‘24시간 타이머’가 들어 있는 것은 아닙니다. 여러 유전자와 단백질이 서로의 활동을 조절하고, 그 변화가 되돌아오는 데 시간이 걸리면서 리듬이 생깁니다. 이 과정을 이해하려면 시계를 움직이는 회로와 햇빛에 시간을 맞추는 회로를 나누어 봐야 합니다.

1. 빛이 없어도 몸의 하루는 이어진다

대략 하루를 주기로 반복되는 생물학적 변화를 일주기 리듬(circadian rhythm)이라고 합니다. 잠과 각성뿐 아니라 체온, 호르몬 분비, 대사 활동에서 생체시계(circadian clock)는 이런 시간적 변화를 만들어 내는 내부 시스템입니다. 

낮에 활동하고 밤에 쉬는 모습만으로는 내부 시계의 존재를 입증하기 어렵습니다. 빛에 즉각 반응한 결과일 수도 있기 때문입니다. 그래서 연구자들은 생물을 일정한 어둠으로 옮겨 관찰했고 그 상태에서도 리듬이 지속된다.

2. PER 유전자와 PER 단백질

유전자는 DNA에 저장된 제작 정보이고, 단백질은 그 정보를 바탕으로 만들어져 세포에서 일하는 분자입니다. 초파리에서 발견한 period 유전자는 흔히 소문자 per로 쓰며, 그 산물인 단백질은 PER로 표시합니다. 사람에게는 관련 유전자인 PER1·PER2·PER3가 있습니다.

유전자 정보를 RNA로 옮기는 과정이 전사(transcription)입니다. 이때 만들어지는 전령 RNA(messenger RNA, mRNA)는 단백질 제작에 쓰이는 작업용 사본과 같습니다. mRNA를 읽어 단백질을 만드는 과정은 번역(translation)이라고 합니다.

따라서 ‘PER 유전자가 발현된다’와 ‘PER 단백질이 쌓인다’는 같은 순간의 사건이 아닙니다. RNA가 만들어진 뒤 단백질이 합성되고, 다른 단백질과 결합하거나 세포핵으로 이동하는 과정이 이어집니다. 이 사이의 시간차가 시계의 작동에 중요합니다.

PER1·PER2·PER3도 완전히 같은 일을 하는 복사본은 아닙니다. 2012년 PLOS ONE 연구에서는 Per3를 제거한 수컷 생쥐의 조직을 배양해 분자 리듬을 비교했습니다. 간과 폐 등에서는 주기가 짧아졌지만, 시교차상핵에서는 유의한 주기 차이를 검출하지 못했습니다. 이는 PER3의 기여가 조직에 따라 달라질 수 있음을 보여 줍니다. 사람의 각 조직에서도 결과가 같다고 단정할 수는 없습니다.

3. 만들고, 억제하고, 분해하면서 한 바퀴를 돈다

포유류의 기본 회로부터 살펴보겠습니다. 전사를 촉진하는 단백질인 클록(CLOCK)과 비말1(BMAL1)이 짝을 이루고, 크립토크롬(Cryptochrome, CRY)과 PER이 억제 과정에 참여합니다.

 

단계	세포 안에서 일어나는 변화	다음 단계로 이어지는 이유
① 전사 촉진	CLOCK·BMAL1이 DNA의 조절 부위에 결합해 Per·Cry 유전자의 전사를 촉진	단백질 제작에 필요한 mRNA가 늘어남
② 합성·축적	mRNA를 바탕으로 PER·CRY 단백질이 만들어지고 복합체를 형성	시간이 지나며 억제에 참여할 단백질이 확보됨
③ 핵 내 억제	PER·CRY가 관여하는 억제 과정이 CLOCK·BMAL1의 전사 촉진 작용을 낮춤	새 mRNA와 단백질의 공급이 줄어듦
④ 억제 해제	억제 단백질의 분해 등으로 억제력이 약해짐	CLOCK·BMAL1의 작용이 다시 가능해짐

자신이 만들어지는 과정을 자신의 산물이 되돌아와 억제하므로 음성 되먹임(negative feedback)이라고 부릅니다. 여기서 ‘음성’은 나쁘다는 뜻이 아니라, 처음의 변화를 줄이는 방향으로 작용한다는 뜻입니다.

실제 회로에서는 PER과 CRY의 억제 방식도 구분해야 합니다. CRY는 DNA에 결합한 CLOCK·BMAL1의 전사 촉진을 막을 수 있고, PER이 관여하는 과정은 CLOCK·BMAL1이 DNA에서 떨어지도록 만드는 데도 기여합니다. 이 구분은 아래의 세포 실험에서 직접 확인됩니다.

왜 반응이 곧바로 일어나면 안 될까

음성 되먹임이 있다는 이유만으로 하루 주기의 진동이 자동으로 생기지는 않습니다. 만들어지는 즉시 생산을 조금 줄이는 회로는 일정한 수준에서 안정될 수도 있습니다.

생체시계에서는 전사, 번역, 단백질 축적, 결합과 이동, 분해가 연속으로 진행됩니다. 제작이 시작된 뒤 충분한 억제가 생기기까지, 그리고 억제가 풀리기까지 지연이 생깁니다. 이 지연과 억제의 강도, 분자의 수명 등이 함께 작용해 증가와 감소가 반복됩니다. 시간 지연 하나만으로 정확히 24시간이 보장되는 것도 아닙니다.

인산화(phosphorylation)는 단백질에 인산기를 붙이는 변화입니다. 어떤 부위에 붙느냐에 따라 단백질의 안정성, 결합, 이동, 분해에 미치는 영향이 달라집니다. 따라서 ‘인산화되면 무조건 빨리 분해된다’고 외우면 안 됩니다. 실제 시계에는 기본 회로 외에도 ROR·REV-ERB 등이 참여하는 추가 조절 고리가 있습니다.

초파리의 회로와는 무엇이 다를까

초파리에서는 PER과 타임리스(Timeless, TIM)의 상호작용이 PER의 안정성과 핵 이동을 조절하는 데 중요합니다. 포유류의 기본 억제 회로는 PER·CRY를 중심으로 설명합니다. 두 생물의 구성 요소와 빛 반응 경로가 모두 같은 것은 아닙니다. 초파리에서 관찰한 PER의 낮·밤 시간표를 사람의 뇌나 간에 그대로 적용해서도 안 됩니다.

4. 초파리 실험은 무엇을 밝혔을까

1971년: 유전적 변화가 행동 리듬을 바꿨다

로널드 코노프카와 시모어 벤저는 ‘유전적 변화로 하루 리듬이 달라질 수 있는가’를 물었습니다. PNAS에 발표한 연구에서 돌연변이를 유도한 초파리를 선별하고, 일정한 어둠에서 우화, 즉 번데기에서 성충으로 나오는 시점의 집단 리듬과 개별 성충의 이동 활동을 기록했습니다.

비교 대상	원저에서 보고한 대표적 리듬
정상 초파리	약 24시간
짧은 주기 변이체	약 19시간
긴 주기 변이체	약 28시간
무리듬 변이체	뚜렷한 일주기 리듬이 사라짐

교배 실험은 이 변이들이 X염색체의 같은 기능적 유전자에 관련됨을 지지했습니다. 행동의 시간 구조가 유전적 조작으로 달라진다는 근거였습니다. 다만 당시에는 PER 단백질이나 오늘날의 분자 회로를 직접 측정하지 않았습니다. 이 결과만으로 전체 되먹임 경로가 밝혀진 것은 아닙니다.

1990년: 유전자의 산물이 자신의 RNA 리듬에 되돌아왔다

폴 하딘, 제프리 홀, 마이클 로스배시는 Nature 논문에서 한 단계 더 들어갔습니다. 질문은 ‘period의 RNA도 주기적으로 변하며, 그 변화에 period의 산물이 관여하는가’였습니다.

연구진은 빛·어둠 주기와 일정한 어둠 조건에서 시간대별로 초파리를 수집하고, 머리에서 추출한 RNA를 측정했습니다. 특정 RNA를 탐침으로 확인하는 RNase 보호 분석을 사용했습니다. 정상 초파리의 per mRNA는 주기적으로 변했고, 짧은 주기 변이체에서는 RNA 리듬의 주기도 달라졌습니다.

특히 기능하는 per DNA를 도입한 변이체에서는 원래 변이 유전자에서 나온 RNA의 리듬도 회복됐습니다. 새로 넣은 정상 유전자의 작용이 다른 위치에 있는 RNA의 변화까지 되돌렸다는 뜻입니다. 이는 단순히 RNA와 행동이 함께 변한다는 관찰을 넘어, 유전자 산물의 기능이 자신의 RNA 리듬에 되먹임된다는 설명을 뒷받침했습니다.

그렇다고 당시 연구가 PER의 직접적인 전사 억제를 모두 증명한 것은 아닙니다. 저자들은 조절이 전사 단계인지 이후 단계인지, 직접 작용인지 중간 과정을 거치는지 확정하지 못했다고 밝혔습니다. 현재의 회로는 후속 연구가 그 사이를 채워 가며 정교해진 설명입니다.

5. 포유류에서는 억제 과정을 어떻게 검증했을까

2014년: PER과 CRY를 따로 움직여 봤다

Genes & Development에 발표된 루이 예와 동료들의 연구는 ‘PER과 CRY가 각각 어떻게 전사를 억제하는가’를 조사했습니다. 연구진은 관련 유전자가 제거된 생쥐 유래 섬유아세포를 이용해 PER2나 CRY1의 핵 진입을 조절하고, 표적 유전자의 전사와 CLOCK·BMAL1의 DNA 결합을 측정했습니다.

CRY는 CLOCK·BMAL1을 DNA에서 떼어 내지 않고도 전사를 억제했습니다. 반면 PER만으로는 그 실험 조건에서 억제가 나타나지 않았으며, CRY가 있을 때 PER의 핵 진입은 CLOCK·BMAL1의 DNA 이탈과 전사 억제로 이어졌습니다. 억제 단백질 두 종류의 역할을 분리해 본 것입니다.

이는 제안된 중간 경로를 직접 조작하고 측정한 근거입니다. 다만 단백질을 인위적으로 발현하고 이동시킨 배양세포 실험이므로, 사람의 모든 조직에서 같은 양과 속도로 작동한다고 해석할 수는 없습니다.

2024년: 인산화 부위를 바꾸자 시계의 주기가 달라졌다

PNAS에 발표된 오토베 유타와 동료들의 연구는 억제 과정의 세부 원인을 조사했습니다. 생쥐 유래 NIH3T3 세포에서 Clock 또는 Bmal1을 제거하고 정상형이나 특정 인산화 부위를 바꾼 형태를 다시 도입했습니다. 유전자 활동에 따라 빛을 내는 발광 리포터로 리듬을 기록했습니다.

정상형을 도입하면 리듬이 회복됐습니다. 조사한 부위에서 인산화되지 못하도록 만든 변이는 주기를 짧게 했고, 인산화의 음전하를 모방한 변이는 리듬을 소실시켰습니다. 생화학 실험과 수리모형은 이 부위들이 PER 의존적인 CLOCK·BMAL1의 DNA 이탈에 중요하다는 설명을 지지했습니다.

여기서는 제거 → 정상형 복원 → 특정 부위 변경 → 기능 측정이 이어집니다. 따라서 ‘함께 변했다’는 상관보다 강한 기전 근거가 됩니다. 다만 인산화 모방 변이는 실제 인산화와 완전히 같지 않으며, 세포 리듬을 바꾼 결과가 곧 사람의 불면증 치료 효과를 뜻하지는 않습니다.

6. 빛은 내부 시계의 어디를 맞출까

주기(period)는 한 바퀴 도는 데 걸리는 시간이고, 위상(phase)은 그 순환에서 현재 어느 위치에 있는지를 뜻합니다. 같은 주기로 움직이는 두 시계도 하나는 밤 10시, 다른 하나는 새벽 2시에 같은 단계에 도달할 수 있습니다. 위상 전진은 리듬이 앞당겨지는 것, 위상 지연은 늦춰지는 것입니다.

눈의 망막에는 멜라놉신(melanopsin)이라는 빛 감지 단백질을 가진 내재광감수성 망막신경절세포(ipRGC)가 있습니다. 이 세포는 자체적인 빛 감지와 다른 광수용체의 입력을 바탕으로 밝기 정보를 뇌에 전달합니다. 주요 도착지는 시상하부에서 시신경교차 바로 위에 있는 시교차상핵(suprachiasmatic nucleus, SCN)입니다.

포유류 연구에서는 이 경로의 글루타메이트 신호가 SCN 세포의 칼슘 신호와 유전자 발현 조절을 거쳐 Per1 같은 시계 유전자의 발현을 바꾸는 과정이 밝혀졌습니다. 외부 빛이 내부 회로의 진행 위치를 조정하는 연결점입니다. 다만 위상 전진과 지연의 세부 경로가 모두 같은 정도로 규명된 것은 아닙니다.

같은 빛도 내부 시간의 어느 지점에 들어오느냐에 따라 리듬을 앞당기거나 늦출 수 있습니다. 2025년 npj Biological Timing and Sleep 리뷰도 빛의 효과를 노출 시점과 함께 해석해야 한다고 설명합니다. 빛은 시계를 매일 처음부터 만드는 스위치가 아니라, 이미 움직이는 시계의 시간을 조정하는 신호입니다.

7. 몸 전체의 시계와 졸림은 어떻게 연결될까

간·폐 등 여러 조직에도 자체적인 분자시계가 있습니다. SCN은 신경·호르몬 신호와 몸의 활동 리듬 등을 통해 여러 시계의 시간을 조율합니다. 말초시계는 중앙에서 지시가 올 때만 움직이는 장치가 아닙니다. 조직을 분리해 배양해도 분자 리듬을 측정할 수 있다는 연구가 이를 보여 줍니다.

멜라토닌(melatonin)은 송과샘에서 분비되는 호르몬으로, 몸에 생물학적 밤의 정보를 전달하는 데 관여합니다. SCN이 조절하는 신경 경로와 빛의 영향을 받습니다. 분자 회로가 리듬을 만드는 일과 멜라토닌 분비가 조절되는 일은 연결돼 있지만 같은 과정은 아닙니다.

졸림에는 수면 압력(homeostatic sleep pressure)도 관여합니다. 깨어 있는 동안 높아지고 잠을 자며 낮아지는 수면 필요성을 뜻합니다. 생체시계가 ‘지금 어느 시간대인가’에 관여한다면, 수면 압력은 ‘얼마나 오래 깨어 있었는가’에 관여합니다.

다만 둘은 완전히 독립된 장치도 아닙니다. 2024년 Nature Reviews Neuroscience 리뷰는 시계 유전자 변화가 수면 필요성과 관련된 지표에 영향을 주고, 수면 변화도 시계 유전자 발현에 영향을 준다는 근거를 검토했습니다. PER 단백질량만으로 졸림 전체를 설명할 수 없는 이유입니다.

8. 아침형과 저녁형도 PER 하나로 결정될까

2001년 Science에 발표된 토와 동료들의 연구는 사람의 PER2 변이에 관한 중요한 근거입니다. 연구 대상은 가족성 수면 위상 전진 증후군 사례였습니다. 연구진은 가족의 유전적 연관성을 조사하고, 특정 PER2 변이의 인산화를 시험관에서 비교했습니다.

초록에 따르면 해당 사례에서는 수면·체온·멜라토닌 리듬이 약 4시간 앞당겨져 있었고, 변이 단백질은 시험관에서 특정 효소에 의한 인산화가 감소했습니다. 사람에게서 관찰한 시간 변화와 분자 기능의 변화를 연결한 결과입니다. 이 글에서는 해당 논문의 초록을 확인했으며, 전문에서만 확인할 수 있는 표본 수와 세부 조건은 기술하지 않았습니다.

이 결과를 ‘아침형 사람은 모두 같은 PER2 변이가 있다’는 뜻으로 넓힐 수는 없습니다. 2019년 Nature Communications의 대규모 유전체 연관분석에서는 아침형 성향과 관련된 여러 유전적 위치가 확인됐습니다. 일반적인 크로노타입(chronotype), 즉 이르거나 늦은 활동 시간을 선호하는 성향에는 여러 유전적 요인과 나이, 빛 환경 등이 함께 관여합니다. 연관분석 자체가 각각의 분자 경로를 직접 검증하는 실험도 아닙니다.

9. 내 생활에서는 무엇을 살펴보면 좋을까

생활 속에서는 ‘나는 어떤 유전자형인가’보다 실제 수면과 각성의 패턴을 관찰하는 것이 먼저입니다. 일주일 정도 잠자리에 든 시각, 잠든 것으로 느끼는 시각, 일어난 시각, 낮잠과 강한 졸림이 온 시간을 기록해 보세요. 알람 없이 잔 날과 일 때문에 일찍 일어난 날도 구분하면 좋습니다. 이는 유전자를 추정하는 검사가 아니라, 자신의 경험을 구체적으로 정리하는 방법입니다.

잠드는 시각이 늦다는 정보만으로 내부 주기가 길다거나 특정 PER 변이가 있다고 판단할 수는 없습니다. 수면 부족과 생체시계의 어긋남도 같은 문제는 아닙니다. 잠드는 시간이나 졸림 때문에 일상이 계속 어려워진다면 기록을 바탕으로 수면 문제를 평가받는 데 활용할 수 있습니다.

피리어드 유전자 연구가 보여 준 것은 세포가 단백질을 만들고 그 작용을 되돌려 조절하는 과정으로 시간을 조직한다는 사실입니다. 초파리의 행동 리듬에서 시작한 질문은 RNA의 반복, 단백질의 억제 작용, 사람의 수면 위상으로 이어졌습니다. 우리의 하루는 하나의 유전자가 정해 놓은 시간표보다 복잡합니다. 내부에서 흐르는 시간과 바깥에서 들어오는 시간 정보가 맞물리며 매일 조정되는 과정입니다.